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Determinantes de la rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol Farmacocinética en una cohorte de pacientes con tuberculosis RESUMEN Evaluación de las fuentes de variación farmacocinética pueden facilitar la optimización de los regímenes de tratamiento de la tuberculosis mediante la identificación de las fuentes evitables de variación y de factores de riesgo de concentraciones bajas o altas de la droga en pacientes . Nuestro objetivo fue describir la farmacocinética de rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol en una cohorte de pacientes con tuberculosis establecidos en los regímenes de tratamiento de primera línea y para evaluar los factores determinantes de la variación farmacocinética. Plasma perfiles de concentración-tiempo se determinaron para cada uno de los fármacos en 142 pacientes con tuberculosis pulmonar sensible a los fármacos después de 2 meses de tratamiento diario en el hospital. medidas farmacocinéticas fueron descritos por análisis no compartimental. La regresión lineal múltiple se utilizó para evaluar el paciente y los factores de tratamiento asociados con la variación del área bajo la curva de concentración-tiempo de 0 a 8 h. Se identificaron varios factores independientemente asociados con las variaciones en las concentraciones de fármacos antituberculosos: infección por el virus de la inmunodeficiencia humana se asoció con 39 y 27 reducciones de rifampicina y etambutol, respectivamente factores de formulación fueron determinantes de la rifampicina y biodisponibilidad isoniazida pacientes de sexo femenino habían aumentado rifampicina y las concentraciones de isoniazida pero redujo etambutol concentraciones pacientes de mayor edad tenían niveles más altos de los pacientes isoniazida y etambutol con antecedentes de tratamiento antituberculoso anterior tenía una concentración de etambutol y la dosis por kilogramo de peso corporal se asocia con las concentraciones de los cuatro agentes. Se requieren más estudios para evaluar las consecuencias de las variaciones en las concentraciones de fármacos antituberculosos de eficacia y seguridad antes de tomar decisiones para cambiar la estrategia de dosificación en pacientes de riesgo. Durante el tratamiento de la tuberculosis la compleja relación entre el patógeno, el huésped y la exposición al fármaco es poco conocida. Orientar las concentraciones de drogas terapéuticas basadas en grandes estudios con datos y resultados farmacocinéticos no se han definido en estudios con humanos. A pesar de los resultados favorables del tratamiento son alcanzables en aproximadamente 95 de los pacientes con tuberculosis pulmonar que reciben 6 meses regímenes a base de rifampicina en condiciones óptimas (12), niveles bajos o altos de medicamentos pueden ser críticos donde hay suministro de fármacos incompleta, la calidad del medicamento variables, diferentes presentaciones de la enfermedad (con patógenos en diferentes sitios y los estados metabólicos), la coinfección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), enfermedad grave, enfermedades comórbidas, y la desnutrición. Por otra parte, la posibilidad de que se deben retener los productos farmacéuticos de calidad subóptima pueden estar menos bien absorbidos en los pacientes con enfermedad más grave o desnutrición. Por estas razones, es importante identificar (y, cuando sea posible, para limitar) los factores asociados con la variabilidad farmacocinética en poblaciones de pacientes. Si bien se han detectado varios posibles factores determinantes de la variabilidad de la concentración del fármaco (13. 15. 19. 20. 28), que están pobremente caracterizados en poblaciones de pacientes de tuberculosis. Se han reportado concentraciones de los fármacos antituberculosos bajas en los pacientes infectados por el VIH (2. 6. 7. 17. 19. 22. 29). Sin embargo, otros estudios no apoyan la asociación (4. 10. 27), y bajas concentraciones de drogas también se describen en la ausencia de infección por VIH (4. 13. 20). La evidencia limitada sugiere que las concentraciones de fármaco antituberculoso en pacientes podrían en algunas circunstancias estar relacionados con el consumo de alcohol (13), desnutrición (20), el sexo (21. 28), o la formulación del fármaco (13. 15. 28). En este estudio se estudiaron las concentraciones plasmáticas de los fármacos antituberculosos de primera línea en un gran número de pacientes hospitalizados con tuberculosis de la región Boland-Overberg en el Cabo Occidental, Sudáfrica. Se utilizaron análisis multivariados para identificar las fuentes en el paciente y relacionados con el tratamiento de variación farmacocinética. Algunas de las conclusiones provisionales de la rifampicina en un subgrupo de los pacientes fueron publicadas previamente (15). MATERIALES Y MÉTODOS Un estudio farmacocinético prospectivo se llevó a cabo entre 142 pacientes con tuberculosis pulmonar en el hospital para tuberculosos regional. El protocolo de estudio fue aprobado por la Universidad de Comité Ético de Investigación Ciudad del Cabo y por las autoridades sanitarias regionales. Todos los participantes dieron su consentimiento por escrito antes de su inclusión. Los pacientes habían sido remitidos al hospital por razones que incluían una mala respuesta al tratamiento, sospecha de falta de adherencia, debilidad, enfermedad grave o complicada, y las circunstancias socioeconómicas pobres. La ingestión diaria de tratamiento antituberculoso fue observado por el personal del hospital. Dos meses después de la admisión, los factores de covarianza se registraron y se determinaron los perfiles de concentración-tiempo en plasma de los fármacos. Las dosis del fármaco, en función del peso corporal del paciente, fueron los prescritos por el médico tratante y se resumen en la Tabla 1. Los productos de drogas utilizadas fueron las administradas habitualmente en el hospital, y con la excepción de algunos lotes de cápsulas rifampicina (que se detallan a continuación), todas las formulaciones fueron aprobados para su uso en el país por el Consejo de control de Medicamentos de Sudáfrica. Características de los pacientes y el tratamiento de los participantes del estudio Farmacocinética. Los fármacos antituberculosos se administraron en condiciones de ayuno, y la administración del fármaco se observó cuidadosamente por un investigador. Se obtuvieron muestras de sangre inmediatamente antes y a 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, y 8 h después de la ingestión de drogas. Las muestras se colocaron inmediatamente en hielo antes de la centrifugación (750 g durante 10 min) a temperatura ambiente dentro de 30 min de la recolección. Las muestras de plasma de al menos 1,2 ml se almacenaron en tubos de polipropileno en hielo seco hasta que se transfirieron a un congelador 80C para el almacenamiento hasta su análisis. métodos de cromatografía líquida de alto rendimiento publicados con detección de UV (25) se utilizaron para determinar las concentraciones plasmáticas de rifampicina, isoniazida y pirazinamida y un método de espectrometría de masas publicado (5), con modificaciones, se utilizó para medir los niveles de etambutol en plasma. Los métodos fueron validados en los intervalos de concentración de 0,3 a 25 mg / litro, 0,2 a 15 mg / litro, 0,2 a 70 mg / litro, y de 0,1 a 10 mg / litro para la rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol, respectivamente. Las proporciones de los fármacos fueron recuperados 110 de rifampicina, 70 para la isoniazida, 95 para pirazinamida y etambutol 90 para. Intra e precisiones entre días fueron inferiores a 15. Las concentraciones de fármaco por debajo del límite de detección se supone que es cero. Las concentraciones detectables por debajo del límite inferior de los intervalos validados fueron tratados como datos faltantes. Se utilizó el análisis no compartimental con WinNonlin versión 3.3 (Pharsight Corp. Mountain View, CA) para calcular la concentración máxima del fármaco (Cmax), el tiempo para la Cmax (Tmax), la vida media plasmática (t 1/2), el área bajo la curva hasta la última concentración medible (AUC 0-8), y el área bajo la curva extrapolada al infinito (AUC 0-). Covariables. Los factores del paciente tomadas en cuenta incluyen la edad, el sexo, la categoría de tratamiento (nuevo o repetición del tratamiento), la dosis de fármaco / kg de peso corporal, los marcadores bioquímicos de la función hepática (suero de alanina transaminasa, aspartato transaminasa sérica, fosfatasa alcalina, gamma-glutamil - GT y bilirrubina total), el nivel de albúmina sérica, y el estado de la infección por VIH. El genotipo y el fenotipo de acetilación se determinaron para un subgrupo de 93 pacientes mediante el uso de métodos publicados, con modificaciones menores (8. 16). Los detalles del producto que se observaron incluyeron si se administran productos combinación de dosis fija (CDF) que contienen rifampicina e isoniazida o productos individuales de drogas. Todos los participantes recibieron los medicamentos individuales de pirazinamida y etambutol. Estadística. Se utilizó un análisis de regresión lineal multivariante para determinar el paciente y los factores de drogas asociadas con las AUC 0-8. La selección de variables era inicialmente por un proceso paso a paso hacia atrás automatizado (variables con valores P 0,055 se retiraron del modelo y se añadieron si se se añadieron el valor P 0,050). Los supuestos del modelo de varianza constante, linealidad y la forma apropiada de las covariables en el modelo se comprobaron mediante el uso de métodos basados ​​en la distribución de los residuos. Los análisis de regresión lineal univariante se utilizaron para informar de las asociaciones no ajustadas de cada variable independiente incluida en los modelos. Stata versión 8.2 (Stata Corp. College Station, TX) se utilizó para calcular las estadísticas de resumen y para el modelado estadístico. RESULTADOS Las covariables paciente y tratamiento evaluadas se resumen en la Tabla 1. La prevalencia de la infección por VIH entre la cohorte del estudio fue de 10. Ninguno de los pacientes se quejaron de la diarrea sintomática, aunque el síntoma no se solicitó específicamente. La gran mayoría de los pacientes eran ambulatorios en el momento de la evaluación. Acetylator tipo fue en dichotomized lento o intermedio más rápido. En general, hubo un acuerdo entre el fenotipo y el genotipo. El genotipo se utiliza para cuatro pacientes en los que hubo discordancia entre el genotipo y el fenotipo. El fenotipo fue utilizado por seis sujetos para los cuales la determinación del genotipo de acetilación no tuvo éxito. Las medicaciones concomitantes utilizados por la población de estudio se muestran en la Tabla 2 que no se espera que sea una fuente importante de variación en los niveles de fármaco antituberculoso. Como todos los pacientes recibieron rifampicina, isoniazida y pirazinamida, no fue posible evaluar las interacciones fármaco-fármaco entre estos fármacos. uso etambutol estaba contraindicada en 10 pacientes las concentraciones de rifampicina, isoniazida, pirazinamida y no fueron significativamente diferentes entre estos pacientes y los que recibieron etambutol. medicaciones concomitantes utilizados por la población de estudio rifampicina. Cinco formulaciones que contienen rifampicina de marca fueron utilizados por los participantes en el día de la evaluación farmacocinética. Durante cuatro participantes, los detalles de la formulación no se registraron. Cincuenta y cuatro (38) de los pacientes estudiados lotes recibidos de cápsulas rifampicina, que fueron retirados posteriormente por la autoridad reguladora de medicamentos nacionales sobre la base de que la insuficiencia de los datos de biodisponibilidad se presentaron después de lo que el fabricante había considerado como cambios en la formulación de menor importancia (15). Doce pacientes que recibieron la formulación Rifacap 150 y todos los que recibieron Rifacap 450 se administraron estos lotes no autorizados. Las medidas farmacocinéticas para la no homologados y los lotes de productos aprobados se resumen en la Tabla 3. Debido a que los niveles de rifampicina obtenidos en los pacientes que recibieron los productos no autorizados fueron significativamente diferentes de las de los pacientes que recibieron productos que cumplen los requisitos reglamentarios (15), sólo el los datos de este último grupo se presentan más lejos. Resumen de las medidas farmacocinéticas de rifampicina, por situación reglamentaria formulación amplias variaciones en las concentraciones plasmáticas de rifampicina se demostró (Fig. 1). Los niveles bajos eran comunes 61 de las 88 participantes (69) los productos que recibieron aprobados tenido C max s por debajo del rango de referencia de 8 a 24 mg / litro (18), y 19 (22) tenían concentraciones muy bajas de pico (4 mg / litro ). Los datos fueron insuficientes para determinar las AUC 0-8 para un participante y el t 1/2 y el AUC 0- durante cinco participantes. mediana de la concentración de rifampicina en cada tiempo de muestreo para los participantes que recibieron productos aprobados (n 88). Las barras de error indican los rangos de las concentraciones en cada tiempo de muestreo, y las cajas representan los rangos de 25 a 75 percentiles. El modelo de regresión lineal múltiple (que se muestra en la Tabla 4) describe 36 de la variabilidad asociada con las AUC 0-8. Las reducciones de 8,69 mg h / litro (P 0,001), 8,37 mg h / litro (P 0,004), y 8,34 mg h / litro (P 0,051) se demostraron en pacientes de sexo masculino, los que recibieron los productos FDC, y los individuos infectados por el VIH , respectivamente. Cada incremento de la dosis de 1 mg / kg resultó en un incremento AUC 0-8 de 2,51 mg h / litro (P 0,003), y cada aumento / litro 1-mol de la concentración de bilirrubina total en suero se asoció con un incremento de 0.655 mg h / litro (P 0,034) en el AUC 0-8. Seis observaciones fueron excluidos debido a que faltan datos de covarianza. Como el análisis univariado no apoyaba la asociación con la infección por el VIH, lo que indica que el ajuste de los otros factores de riesgo fue necesario demostrar el efecto de la infección por VIH en esta pequeña muestra (nueve participantes que recibieron productos aprobados tenían infección por VIH), este resultado debe interpretarse con cuidado. El análisis univariante para el sexo (P 0,043), el tipo de formulación (P 0,076), la dosis por kilogramo de peso corporal (P 0,002), y la concentración de bilirrubina total en suero (P 0,007) apoya las conclusiones del análisis multivariante. Múltiples modelos de regresión lineal que describen las AUC 0-8 de rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol y los coeficientes (intervalos de confianza del 95) para las asociaciones entre la AUC 0-8 y los factores de covarianza en el análisis de regresión lineal univariante isoniazida. Los productos que contienen la isoniazida de marca utilizados incluyeron Lennon-isoniazida (200 mg comprimidos Pharmacare Ltd.) junto con Be-pestañas isoniazida (100 mg comprimidos Be-pestañas Farmacéutica Pty Ltd.) en 21 de los pacientes, Norstan-isoniazida (200 tablet-MG Norstan Ltd.) con pestañas Be isoniazida en 14 de los pacientes, y Be-pestañas isoniazida solo en 43 de los pacientes. Para 29 pacientes FDC productos de la rifampicina y la isoniazida se utilizaron. Las concentraciones isoniazida la mediana se muestran en la Fig. 2 las medidas farmacocinéticos derivados por análisis no compartimental se muestran en la Tabla 5. Para un participante, datos incompletos impidieron caracterización de las AUC y el t 1/2. Sólo 3 de los 142 participantes (2) tenían concentraciones máximas de menos de 3 mg / litro (el límite inferior del rango de referencia 18). La concentración mediana de la isoniazida en cada tiempo de muestreo (n 142). Las barras de error indican los rangos de las concentraciones en cada tiempo de muestreo, y las cajas representan los rangos de 25 a 75 percentiles. Resumen de las medidas farmacocinéticas para la isoniazida, pirazinamida y etambutol Análisis multivariado de regresión (presentada en la Tabla 4) explicó 27 de la variabilidad asociada con isoniazida AUC 0-8 valores en el estudio de cohortes. Los pacientes que toman combinaciones de dosis fijas y el sexo masculino tenía sustancial AUC 0-8 reducciones de 6,90 mg h litros 1 (P 0,001) y 5,68 mg h litros 1 (P 0,001), respectivamente. Para cada 1 mg aumento / kg en la dosis ajustada al peso, cada año de edad, y cada aumento de 1 unidad - GT / litro, incrementos de 1,50 mg h litros 1 (P 0,019), 0,14 mg h litros 1 (P 0,037), y 0,05 mg h litros 1 (P 0,007) en el AUC 0-8 se encontraron, respectivamente. Una observación periférica e influyente fue excluido con el fin de satisfacer las (varianza constante) supuestos matemáticos del modelo. Como todos los participantes en los que el estado de acetilación se caracterizó productos recibidos que contienen fármacos individuales, un segundo modelo de regresión multivariante (datos no mostrados) describe los efectos de covarianza de este grupo: los acetiladores rápidos e intermedios tenían AUC 0-8 valora 6,73 mg h litros 1 ( P 0,006) inferiores a los de las lentas acetiladores. Las relaciones de las otras variables a las AUC 0-8 fueron similares para los dos modelos y fueron apoyados por análisis univariado que demuestran una asociación significativa al nivel de 0,07. Pirazinamida. Las formulaciones de marca pirazinamida utilizadas incluyeron rolAB-pirazinamida (500 mg comprimidos rolAB (Pty.) Ltd.) en 34 de los pacientes, Pyrazide (500 mg comprimidos rolAB (Pty.) Ltd.) en 42 de los pacientes, Rozide (500 mg comprimidos rolAB (Pty.) Ltd.) en 7 de los pacientes, y Isopas (500 mg comprimidos Pharmacare Ltd.) en 17 de los pacientes. Las concentraciones pirazinamida en la cohorte de estudio (que se resumen en la Tabla 5 y la Fig. 3) muestran menos variabilidad que las concentraciones de los otros medicamentos. Para un participante, los datos eran insuficientes para determinar la AUC y los valores de t 1/2. Sólo un sujeto tenía una C max de menos de 20 mg / litro (el límite inferior del rango de referencia 18). La concentración mediana de pirazinamida en cada tiempo de muestreo (n 142). Las barras de error indican los rangos de las concentraciones en cada tiempo de muestreo, y las cajas representan los rangos de 25 a 75 percentiles. La regresión multivariante (tabla 4) encontró que sólo dos covariables tenían asociaciones significativas con las AUC 0-8 explicaron 40 de la variabilidad. Cada incremento de 1 mg / kg en la dosis ajustada al peso y cada aumento / litro de 1 mol en el nivel de bilirrubina se asocian con aumentos respectivos de 7,48 mg h litros 1 (P 0,000) y 3,60 mg h litros 1 (P 0,004) en el AUC 0-8. Se excluyó un observación periférica e influyente. Las asociaciones fueron apoyados por el análisis univariado, que son significativas en el nivel de 0,05. El etambutol. Los productos de marca que contienen etambutol incluyen Purderal (400 mg comprimidos Pharmacare Ltd.) en 23 de los pacientes y rolAB-etambutol (400 mg comprimidos rolAB (Pty.) Ltd.) en 77 de los pacientes. La farmacocinética de etambutol en la cohorte del estudio se resumen en la Tabla 5 y en la Fig. 4. Los valores de t 1/2 y AUC 0- para dos observaciones fueron excluidos debido a una mala calidad del ajuste de la constante de velocidad de eliminación. Las muestras de plasma de 3 participantes se perdieron antes de la determinación de la concentración de etambutol, y 10 participantes no se les prescribió etambutol. Tres (2) participantes tenían concentraciones de etambutol ráfagas de menos de 2 mg / litro (el límite inferior del rango de referencia 18). mediana de las concentraciones de etambutol en cada tiempo de muestreo (n 129). Las barras de error indican los rangos de las concentraciones en cada tiempo de muestreo, y las cajas representan los rangos de 25 a 75 percentiles. regresión lineal multivariable (tabla 4) explicó 31 de la variabilidad asociada con las AUC 0-8. infección por el VIH se asoció con las reducciones más sustanciales (5.48 mg h litros 1 P 0,003). retratamiento pacientes tuvieron menores valores de AUC 0-8 etambutol (3,52 mg h litros 1 P 0,002) que los pacientes que reciben tratamiento por primera vez. En contraste con los resultados de la isoniazida, los pacientes femeninos tenían menores valores de AUC 0-8 etambutol (2.45 mg h litros 1 P 0,018) que los pacientes masculinos. Los pacientes que reciben dosis ajustadas al peso mayores y pacientes mayores habían aumentado etambutol AUC 0-8 valores (0,35 mg h litros 1 por cada 1 mg / kg de P 0,004 y 0,11 mg h litros por cada año 1 P 0,012), y los niveles de albúmina fueron mayores asociado con reducciones AUC 0-8 (0.30 mg h litros 1 por cada 1 g / litro P 0,003). Las asociaciones fueron apoyados por el análisis univariado, que son significativas en el nivel 0,05, aparte del sexo (P 0,066) y categoría de tratamiento (P 0,200). DISCUSIÓN En este estudio se han descrito las concentraciones plasmáticas de rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol en una cohorte de pacientes con tuberculosis hospitalizados e identificado en el paciente y fuentes relacionadas con el tratamiento de variación farmacocinética. A pesar de que menos de 10 de los pacientes tratados por tuberculosis en la provincia son hospitalizados, que comprenden unas 4.000 al año. La prevalencia de niveles muy bajos rifampicina es motivo de preocupación. Aunque la relación terapéutica entre las concentraciones de rifampicina y la respuesta al tratamiento no se ha definido en estudios humanos, las dosis más altas se asocian con una mejor actividad bactericida temprana y mejores resultados de tratamiento (14. 24). Un modelo de ratón sugiere que la actividad fármacos es dependiente de la concentración y se relaciona con la relación de AUC / MIC (11). Si un MIC rifampicina de 1 mg / l para el Mycobacterium tuberculosis (que permite la unión in vivo de proteínas 11) se supone, la proporción media de las AUC 0- / MIC en este estudio fue de 25,62 para los pacientes que recibieron productos aprobados. Esto es varias veces menor que los niveles estimados necesarios para la óptima eficacia (11). Además, de acuerdo con los resultados de otros estudios con pacientes con tuberculosis (4. 7. 20. 26. 28), bajas concentraciones de pico en comparación con el rango de referencia publicados (18) se ha demostrado en la mayoría de los pacientes. Se espera autoinducción del metabolismo rifampins para dar lugar a niveles más bajos después de dosis repetidas (9. 24), y esto podría explicar, en parte, las concentraciones relativamente bajas en los estudios de pacientes. Sin embargo, otros factores pueden ser importantes, ya que los niveles reportados difieren entre poblaciones de pacientes (26). La mayoría de los pacientes alcanzaron niveles de isoniazida, pirazinamida y etambutol dentro o por encima de los rangos esperados. Esto contrasta con los resultados de dos estudios africanos: Choudri et al. pico de los niveles de isoniazida 2 mg / litro demostrado ocurrió con frecuencia (29). Las diferencias en las características de los pacientes, las prácticas de dosificación, y métodos de evaluación farmacocinética puede dar cuenta de las discrepancias. Uno de los participantes en nuestro estudio que tenían niveles muy bajos de los cuatro medicamentos (valores de Cmax de rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol eran 0 mg / litro, 0,49 mg / litro, 1,47 mg / litro y 0,16 mg / litro, respectivamente ) y de cuyo esputo sensible a los antituberculosos organismos fueron aislados de forma recurrente después de 5 meses de tratamiento puede representar una importante minoría de pacientes con alto riesgo de fracaso del tratamiento. Curiosamente, ella tenía algunos de los factores de riesgo de bajas concentraciones de drogas identificados en este estudio. Se lograron importantes diferencias en las concentraciones de rifampicina e isoniazida entre los pacientes que recibieron formulaciones de fármacos individuales y los que recibieron productos FDC. Aunque insuficiente solo medicamento y productos FDC estaban representados en el estudio para confirmar si el hallazgo de concentraciones más bajas en la FDCs se puede generalizar, indica que las diferencias entre los productos farmacéuticos tienen un marcado efecto sobre la biodisponibilidad de los fármacos en los pacientes. Los productos FDC utilizados por los pacientes de este estudio habían sufrido y superado las pruebas de bioequivalencia in vivo en los estudios con voluntarios sanos antes de su aprobación de registro por la autoridad nacional de reglamentación y se utiliza mucho antes de su fecha de vencimiento (con una mediana de tiempo hasta la expiración de 39 meses ). Por lo tanto, surgen preguntas sobre la eficacia de las pruebas de bioequivalencia antes del registro del producto, procedimientos de aseguramiento de la calidad en curso para el control de los lotes subsiguientes, y las condiciones de almacenamiento de los productos antes de su uso (23). infección por el VIH era un determinante importante de las concentraciones de rifampicina y etambutol. Aunque hay varios otros informes de bajos niveles de rifampicina en pacientes con infección por el VIH, el 39 reducción del AUC 0-8 de rifampicina asociada a la infección por VIH debe ser confirmada en un estudio más amplio. La 27 reducción en el AUC 0-8 de etambutol en pacientes infectados por VIH fue similar a la observada por Zhu et al. (29). Ninguno de los pacientes infectados por el VIH tenido diarrea, y sólo cuatro tenían recuentos de linfocitos CD4 inferior a 200 / l, es posible que las reducciones en los niveles de isoniazida reportados en pacientes infectados por el VIH en otros estudios se podrían atribuir a la diarrea (7. 22) . Las pacientes mujeres tenían mayores concentraciones de rifampicina e isoniazida, pero las concentraciones de etambutol más bajos que los pacientes masculinos. Aunque los mecanismos de las diferencias relacionadas con el sexo en las concentraciones de fármacos son poco conocidos, que han sido observados por varias drogas, y los resultados de la isoniazida son consistentes con los de otras investigaciones (21). Los altos niveles de isoniazida y etambutol en pacientes de edad avanzada no son sorprendentes, ya que la reducción de la actividad metabólica de las vías de excreción y se espera que con el envejecimiento. Cuando se ajusta por otros factores de riesgo importantes, antecedentes de tuberculosis anterior se asoció con concentraciones más bajas etambutol. La asociación no fue significativa en el análisis univariado (p 0,200) y deben ser confirmadas por otros estudios, ya que podría reflejar una tendencia a la tuberculosis a la recaída en pacientes que tienen bajas concentraciones de etambutol. La asociación de los niveles de bilirrubina y rifampicina es coherente con su competencia para la eliminación biliar (1). La relación de los niveles de bilirrubina total con rifampicina y pirazinamida también podría reflejar una capacidad hepática reducida para eliminar la bilirrubina y los dos fármacos. Estos resultados y la asociación del nivel - GT suero con concentraciones isoniazida son de poca importancia clínica, ya que las magnitudes de los efectos son pequeños y la mayoría de los pacientes tuvieron marcadores de la función hepática dentro de los rangos normales. Los pacientes con concentraciones de albúmina de suero reducidos tenían niveles más altos etambutol. La razón de esto no está claro, pero es posible que la farmacocinética alterada en los pacientes con enfermedad más grave o desnutrición es responsable. La relación de las concentraciones de los cuatro fármacos a la dosis por kilogramo de peso corporal apoya la estrategia ampliamente utilizada de la utilización de los grupos de peso para guiar la práctica de la dosificación. Debilidades del estudio incluyen datos incompletos para algunos participantes, la falta de evaluación de la variabilidad de la farmacocinética en pacientes, así como la evaluación farmacocinética de un solo punto de tiempo durante el tratamiento. Por otra parte, las decisiones sobre la admisión a la facilidad de estudio, por ejemplo, por razones tales como una pobre respuesta al tratamiento, pueden haber sesgado el estudio para la inclusión de pacientes más propensos a tener farmacocinética anormales. Por último, la respuesta al tratamiento no fue evaluado de manera uniforme que podría permitir una idea de las consecuencias de la variabilidad farmacocinética. En conclusión, la variabilidad sustancial de las concentraciones de fármacos antituberculosos se demostró en una cohorte de pacientes. Se identificaron varios factores de riesgo de variación de la concentración del fármaco. Gran parte de la variabilidad permanece sin explicación. Se necesitan más estudios para verificar los resultados con otras poblaciones de pacientes, para identificar otras fuentes de variación, y para determinar estrategias óptimas de dosificación. En particular, es necesario definir ese componente que puede atribuirse a la variación intraindividual con el fin de evaluar la idoneidad de la utilización de medición de la concentración del fármaco durante un intervalo de dosificación única para predecir la exposición al fármaco durante la duración del tratamiento. A medida que las consecuencias farmacocinéticas de los fármacos antituberculosos aún no se han definido, se necesitan más estudios antes de tomar decisiones racionales se pueden hacer como a los cambios en la dosificación en pacientes con riesgo de concentraciones bajas o altas de la droga. Las bajas concentraciones de rifampicina se encuentran en muchos pacientes son motivo de preocupación. Una minoría de los pacientes tenían concentraciones muy bajas de rifampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol o esta es compatible con las recomendaciones anteriores que es necesaria la medición de concentración de fármaco en pacientes con una respuesta inadecuada a la terapia directamente observada (3. 13). AGRADECIMIENTOS Esta investigación fue financiada por la División de Farmacología de la Universidad de Ciudad del Cabo, y el Consejo de Investigación Médica de Sudáfrica. Agradecemos al personal y los pacientes del Hospital Brewelskloof, los miembros del personal de la División de Farmacología Clínica de la Universidad de Ciudad del Cabo, y Francesca poco por sus contribuciones a la realización y el análisis de la investigación.