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Kytril (clorhidrato de granisetron) tableta, Kytril película revestida (clorhidrato de granisetron) solución de Roche Pharmaceuticals DESCRIPCIÓN Kytril comprimidos y KYTRIL solución oral contienen clorhidrato de granisetrón, un antiemético y el agente antiemético. Químicamente es endo N - (9-metil-9-azabiciclo 3.3.1 no 3-il) -1-clorhidrato de metil-1H-indazol-3-carboxamida con un peso molecular de 348,9 (312,4 base libre). Su fórmula empírica es C 18 H 24 N 4 OHCl, mientras que su estructura química es: clorhidrato de granisetrón es de color blanco a blanquecino sólido que es fácilmente soluble en agua y solución salina normal a 20 ° C. Los comprimidos para administración oral Cada blanco, triangulares, biconvexos, revestida con película KYTRIL comprimido contiene 1,12 mg de hidrocloruro de granisetrón equivalente al granisetrón, 1 mg. Los ingredientes inactivos son: hidroxipropil metilcelulosa, lactosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, polisorbato 80, almidón glicolato sódico y dióxido de titanio. Solución Oral Cada 10 ml de, KYTRIL solución transparente de color naranja con sabor a naranja oral contiene 2,24 mg de hidrocloruro de granisetrón equivalente a 2 mg de granisetrón. Los ingredientes inactivos: ácido cítrico anhidro, FDC amarillo # 6, con sabor de naranja, agua purificada, benzoato de sodio, y sorbitol. Farmacología clínica El granisetrón es un selectivo 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT 3) antagonista del receptor con poca o ninguna afinidad por otros receptores de serotonina, incluyendo 5-HT 1 5-HT 1A 5-HT 1B / C 5-HT 2 para alfa 1 -. 2- alfa. o beta-adrenérgicos de dopamina D2 o de histamina H-1 picrotoxin benzodiazepina o receptores de opioides. Los receptores de serotonina del 5-HT3 tipo están situados periféricamente en los terminales del nervio vago y centralmente en la zona de quimiorreceptores del área postrema. Durante la quimioterapia que induce el vómito, las células de la mucosa enterocromafinas la liberación de serotonina, que estimula la 5-HT3. Esto evoca la descarga aferente vagal, inducir el vómito. Los estudios en animales demuestran que, en la unión a 5-HT3, bloques de granisetrón estimulación de la serotonina y la posterior vómitos después de estímulos eméticos tales como el cisplatino. En el modelo animal de hurón, una sola inyección de granisetrón impidió vómitos provocados por una alta dosis de cisplatino o detenido vómitos dentro de 5 a 30 segundos. En la mayoría de los estudios en humanos, granisetrón ha tenido poco efecto sobre la presión arterial, la frecuencia cardíaca o ECG. No hay evidencia de un efecto sobre las concentraciones plasmáticas de prolactina o la aldosterona se ha encontrado en otros estudios. Después de dosis orales únicas y múltiples, Kytril comprimidos se desaceleró tránsito colónico en voluntarios normales. Sin embargo, KYTRIL no tuvo efecto sobre el tiempo de tránsito oro-cecal en voluntarios normales cuando se administra como una única (IV) de infusión intravenosa de 50 mcg / kg o 200 mcg / kg. Farmacocinética en voluntarios sanos y pacientes adultos con cáncer sometidos a quimioterapia, la administración de Kytril comprimidos producidos los datos farmacocinéticos medios que se muestran en la Tabla 1. Tabla 1 Parámetros farmacocinéticos (gama media) Siguiendo Kytril comprimidos (clorhidrato de granisetron) concentración plasmática máxima (ng / ml) una dosis de 2 mg de KYTRIL solución oral es bioequivalente a la dosis correspondiente de Kytril comprimidos (1 mg x 2) y se pueden usar indistintamente. Cuando la absorción Kytril comprimidos se administra con alimentos, el AUC se redujo en un 5 y C max aumentó en 30 en voluntarios no en ayunas sanos que recibieron una dosis única de 10 mg. proteínas plasmáticas Distribución de unión es de aproximadamente 65 y granisetrón distribuye libremente entre el plasma y los glóbulos rojos. Metabolismo El metabolismo implica granisetrón N-desmetilación y oxidación de anillos aromáticos seguida de conjugación. En el hígado estudios in vitro muestran que microsomales granisetrons principal vía metabólica es inhibido por ketoconazol, sugerente del metabolismo mediado por el citocromo P-450 3A subfamilia. Los estudios en animales sugieren que algunos de los metabolitos pueden tener también 5-HT actividad antagonista de receptor 3. Liquidación eliminación es predominantemente por metabolismo hepático. En voluntarios sanos, aproximadamente el 11 de la dosis administrada por vía oral se elimina sin cambios en la orina en 48 horas. El resto de la dosis se excreta en forma de metabolitos, 48 ​​en la orina y 38 en las heces. Subpoblaciones de género no se han estudiado los efectos del género sobre la farmacocinética de Kytril comprimidos. Sin embargo, después de la infusión intravenosa de KYTRIL, no se encontraron diferencias en la AUC media entre hombres y mujeres, aunque los hombres tenían un mayor Cmax general. En pacientes de edad avanzada y pediátricos y en pacientes con insuficiencia renal o hepática, la farmacocinética de granisetrón se determinó después de la administración intravenosa de KYTRIL. Los ancianos rangos de los parámetros farmacocinéticos en voluntarios de edad avanzada (edad media 71 años), teniendo en cuenta una sola dosis de 40 mcg / kg por vía intravenosa de KYTRIL inyección, fueron generalmente similares a los de voluntarios sanos más jóvenes los valores medios fueron menores para el despacho y ya para la media la vida en las personas mayores. Los pacientes con insuficiencia renal El aclaramiento total del granisetrón no se vio afectada en pacientes con insuficiencia renal grave que recibieron una sola dosis intravenosa de 40 mcg / kg de KYTRIL inyección. Los pacientes con insuficiencia hepática Un estudio farmacocinético con KYTRIL intravenosa en pacientes con insuficiencia hepática debido a la afectación hepática neoplásica mostraron que el aclaramiento total fue de aproximadamente reducido a la mitad en comparación con los pacientes sin insuficiencia hepática. Dada la amplia variabilidad en los parámetros farmacocinéticos observados en los pacientes y la buena tolerancia de dosis muy por encima de la dosis recomendada, un ajuste de dosis en pacientes con posible deterioro funcional hepática no es necesario. Los pacientes pediátricos Un estudio farmacocinético en pacientes con cáncer pediátricos (2 a 16 años de edad), dada una sola dosis de 40 mcg / kg por vía intravenosa de KYTRIL inyección, mostraron que el volumen de distribución y el aclaramiento total aumentó con la edad. No se observó ninguna relación con la edad para la concentración máxima en plasma o plasma fase terminal de la vida media. Cuando el volumen de distribución y el aclaramiento total se ajustó por peso corporal, la farmacocinética de granisetrón son similares en pacientes de cáncer pediátrico y de adultos. ENSAYOS CLÍNICOS quimioterapia náuseas y vómitos inducidos por Kytril comprimidos prevenir las náuseas y los vómitos asociados con los cursos iniciales y repetidos de la terapia del cáncer emetógena, como se muestra por los datos de eficacia de 24 horas a partir de los estudios que utilizan la quimioterapia tanto moderada - y altamente emetogénica. La quimioterapia moderadamente emetogénica El primer ensayo comparó dosis Kytril comprimidos de 0,25 mg a 2 mg de oferta, en 930 pacientes con cáncer que reciben, principalmente, ciclofosfamida, carboplatino y cisplatino (20 mg / m 2 a 50 mg / m 2). La eficacia se basa en la respuesta completa (es decir, no vómitos, náuseas no moderada o severa, sin medicación de rescate), no vómitos y náuseas no. Tabla 2 resume los resultados de este estudio. Tabla 2 prevención de náuseas y vómitos 24 horas después de la quimioterapia porcentajes de pacientes KYTRIL tableta de dosis Los resultados de un segundo ensayo doble ciego, aleatorizado que evaluó Kytril comprimidos de 2 mg una vez al día y KYTRIL tabletas oferta de 1 mg se compararon con proclorperazina 10 mg bid derivado de una control histórico. A las 24 horas, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la eficacia entre los dos regímenes KYTRIL Tablet. Ambos regímenes fueron estadísticamente superiores al régimen de control de la proclorperazina (ver Tabla 3). Tabla 3 prevención de náuseas y vómitos 24 horas después de la quimioterapia porcentajes de pacientes KYTRIL tabletas 1 mg dos veces (n 354) KYTRIL tabletas de 2 mg una vez al día (n 343) Proclorperazina 10 mg dos veces (N111) agentes quimioterapéuticos moderadamente emetogénica incluía cisplatino (20 mg / m 2 a 50 mg / m 2), ciclofosfamida oral e intravenosa, carboplatino, dacarbazina, la doxorrubicina. control histórico de un ensayo doble ciego KYTRIL anterior. Sin vómitos, náuseas sin moderada o severa, sin medicación de rescate. Sin vómitos, náuseas sin, sin medicación de rescate. Los resultados de un brazo KYTRIL tabletas de 2 mg una vez al día los tratamientos por separado en un tercer estudio doble ciego, aleatorizado y se compararon con proclorperazina (PCPZ), 10 mg dos veces, derivado de un control histórico. Los resultados de 24 horas para KYTRIL Tablets 2 mg qd fueron estadísticamente superiores a PCPZ para todos los parámetros de eficacia: respuesta completa (58), no vómitos (79), no náuseas (51), control total (49). Las tarifas de PCPZ se muestran en la Tabla 3. En base cisplatino Quimioterapia El primer ensayo doble ciego comparó KYTRIL tabletas 1 mg dos veces, en relación con placebo (control histórico), en 119 pacientes con cáncer que reciben dosis altas de cisplatino (dosis media de 80 mg / m 2). A las 24 horas, KYTRIL tabletas oferta de 1 mg fue significativamente (P0.001) superior al placebo (control histórico) en todos los parámetros de eficacia: respuesta completa (52), sin vómitos (56) y sin náuseas (45). Las tarifas de placebo fueron 7, 14, y 7, respectivamente, para los tres parámetros de eficacia. Los resultados de un KYTRIL tabletas de 2 mg una vez al día brazo de tratamiento por sí solo en un segundo ensayo aleatorizado, doble ciego, se compararon con los dos KYTRIL tabletas de oferta y de placebo controles históricos 1 mg. Los resultados de 24 horas para KYTRIL Tablets 2 mg qd fueron: respuesta completa (44), no vómitos (58), no náuseas (46), control total (40). La eficacia de KYTRIL Tablets 2 mg qd era comparable a KYTRIL Tablets oferta 1 mg y estadísticamente superior al placebo. Las tarifas de placebo fueron 7, 14, 7, y 7, respectivamente, para los cuatro parámetros. Ningún estudio controlado que compara la inyección de granisetrón con la formulación oral para prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia se ha realizado. Las náuseas inducidas por la radiación y los vómitos total Irradiación Corporal En un estudio aleatorizado, doble ciego, 18 pacientes tratados con Kytril comprimidos, 2 mg al día, experimentaron significativamente mayor protección antiemético en comparación con los pacientes en un grupo de control negativo histórica que recibieron convencional (no-5-HT 3) antagonistas de los antieméticos. irradiación corporal total consistía en 11 fracciones de 120 cGy administradas durante 4 días, con tres fracciones en cada uno de los 3 primeros días, y dos fracciones en el cuarto día. Kytril comprimidos se les dio una hora antes de la primera fracción de la radiación de cada día. Veinte y dos por ciento (22) de los pacientes tratados con Kytril comprimidos no experimentó vómitos o recibir antieméticos de rescate durante todo el período de dosificación de 4 días, en comparación con 0 de los pacientes del grupo de control negativo histórica (P0.01). Además, los pacientes que recibieron KYTRIL comprimidos también experimentaron significativamente menos episodios eméticos durante el primer día de la radiación y durante el período de tratamiento de 4 días, en comparación con los pacientes en el grupo histórico de control negativo. La mediana de tiempo hasta el primer episodio emético fue de 36 horas para los pacientes que recibieron Kytril comprimidos. Fraccionado abdominal Radiación La eficacia de Kytril comprimidos, 2 mg diarios, se evaluó en un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de 260 pacientes. Kytril comprimidos se les dio 1 hora antes de la radiación, compuesto por hasta 20 fracciones diarias entre 180 y 300 cGy cada uno. Las excepciones fueron los pacientes con seminoma o los que recibieron irradiación de todo el abdomen que inicialmente recibieron 150 cGy por fracción. La radiación se administra al abdomen superior con un tamaño de campo de al menos 100 cm 2. La proporción de pacientes sin emesis y los que no las náuseas para Kytril comprimidos, en comparación con placebo, fue estadísticamente significativa (P0.0001) a las 24 horas después de la radiación, independientemente de la dosis de radiación. KYTRIL fue superior al placebo en pacientes que reciben hasta 10 fracciones diarias de la radiación, pero no fue superior al placebo en pacientes que reciben 20 fracciones. Los pacientes tratados con Kytril comprimidos (n134) tuvieron un tiempo significativamente más largo que el primer episodio de vómitos (35 días frente a 9 días, P0.001). KYTRIL proporciona significativamente mayor protección frente a las náuseas y los vómitos que el placebo. INDICACIONES Y USO KYTRIL (clorhidrato de granisetron) está indicado para la prevención de: Las náuseas y los vómitos asociados con cursos iniciales y repetidos de la terapia del cáncer emetogénica, incluyendo dosis altas de cisplatino. Las náuseas y los vómitos asociados con la radiación, incluyendo la irradiación corporal total y radiación abdominal fraccionada. Contraindicaciones KYTRIL está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco oa cualquiera de sus componentes. PRECAUCIONES KYTRIL no es una droga que estimula el peristaltismo gástrico o intestinal. No debe utilizarse en lugar de succión nasogástrica. El uso de KYTRIL en pacientes después de la cirugía abdominal o en pacientes con náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia puede enmascarar un íleo progresiva y / o distensión gástrica. Interacciones con otros medicamentos granisetrón no induce ni inhibe el sistema enzimático que metaboliza la droga del citocromo P-450 in vitro. No se han realizado estudios de interacción fármaco-fármaco definitivos para examinar farmacocinéticas o farmacodinámicas con la interacción cambio, otros fármacos en seres humanos, KYTRIL inyección se ha administrado de forma segura con fármacos que representan las benzodiacepinas, neurolépticos y medicamentos antiulcerosos comúnmente prescritos con los tratamientos antieméticos. KYTRIL inyección también no parece interactuar con quimioterapias de cáncer emetogénicas. Debido granisetrón se metaboliza por el citocromo hepático P-450 metabolizadoras de fármacos enzimas, inductores o inhibidores de estas enzimas pueden cambiar la distancia y, por lo tanto, la vida media de granisetrón. No hay estudios específicos de interacción se han realizado estudios en pacientes anestesiados. Además, la actividad de la citocromo P-450 subfamilia 3A4 (que participan en el metabolismo de algunos de los principales agentes analgésicos narcóticos) no se modifica por KYTRIL in vitro. En estudios in vitro de microsomas humanos, ketoconazol inhibe la oxidación del anillo de KYTRIL. Sin embargo, la importancia clínica de en interacciones farmacocinéticas in vivo con ketoconazol no se conoce. En un estudio de farmacocinética humana, inducción de enzimas hepáticas con fenobarbital resultó en un aumento del 25 en el aclaramiento plasmático total de KYTRIL intravenosa. La importancia clínica de este cambio no es conocido. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses, las ratas fueron tratados por vía oral con granisetrón 1, 5 ó 50 mg / kg / día (6, 30 o 300 mg / m2 / día). La dosis de 50 mg / kg / día se redujo a 25 mg / kg / día (150 mg / m2 / día) durante 59 semanas debido a la toxicidad. Para una persona de 50 kg de mediana estatura (1,46 m 2 de superficie corporal), estas dosis representan 4, 20, y 101 veces la dosis clínica recomendada (1,48 mg / m 2. oral) sobre una base de área de superficie corporal. Hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinomas hepatocelulares y los adenomas en los machos tratados con 5 mg / kg / día (30 mg / m2 / día, 20 veces la dosis recomendada en humanos basada en la superficie corporal) como mínimo, y en hembras tratados con 25 mg / kg / día (150 mg / m2 / día, 101 veces la dosis recomendada en humanos en base al área de superficie corporal). No hay un aumento en los tumores de hígado se observó a una dosis de 1 mg / kg / día (6 mg / m2 / día, 4 veces la dosis recomendada en humanos en base al área de superficie corporal) en los machos y 5 mg / kg / día (30 mg / m2 / día, 20 veces la dosis recomendada en humanos en base al área de superficie corporal) en las mujeres. En un estudio de toxicidad oral de 12 meses, el tratamiento con granisetrón 100 mg / kg / día (600 mg / m2 / día, 405 veces la dosis recomendada en humanos en base al área de superficie corporal) produjo adenomas hepatocelulares en ratas machos y hembras, mientras que no hay tal tumores se encontraron en las ratas de control. Un estudio de 24 meses de carcinogenicidad en ratones de granisetrón no mostró un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores, pero el estudio no fue concluyente. Debido a los hallazgos tumorales en estudios con ratas, KYTRIL (clorhidrato de granisetron) sólo debe ser prescrito en la dosis y para la indicación recomendada (ver INDICACIONES Y USO. Y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Granisetrón no fue mutagénico en el ensayo in vitro Prueba de Ames y el ratón en células de linfoma de avance de mutación, y la prueba de micronúcleo de ratón in vivo e in vitro y ex vivo UDS hepatocitos de rata ensayos. Es, sin embargo, produjo un aumento significativo en la UDS en células HeLa in vitro y un aumento de la incidencia significativa de células con poliploidía en un linfocito humano test de aberración cromosómica in vitro. Granisetrón a dosis orales de hasta 100 mg / kg / día (600 mg / m2 / día, 405 veces la dosis recomendada en humanos en base al área de superficie corporal) se encontró que no tienen efecto sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo de las ratas macho y hembra. Embarazo Efectos teratogénicos Embarazo categoría B. Los estudios de reproducción se han realizado en ratas preñadas a dosis orales de hasta 125 mg / kg / día (750 mg / m2 / día, 507 veces la dosis recomendada en humanos en base al área de superficie corporal) y conejas preñadas a dosis orales de hasta 32 mg / kg / día (378 mg / m2 / día, 255 veces la dosis recomendada en humanos en base al área de superficie corporal) y no han revelado ninguna evidencia de fertilidad o daño al feto debido al granisetrón. Hay, sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este fármaco debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario. Madres lactantes: No se sabe si el granisetrón se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra KYTRIL a una mujer lactante. Uso pediátrico La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Uso geriátrico Durante los ensayos clínicos, 325 pacientes de 65 años de edad o mayores recibieron tabletas KYTRIL 298 eran de 65 a 74 años de edad, y 27 eran 75 años de edad o más. La eficacia y seguridad se mantuvieron al aumentar la edad. Reacciones adversas inducidas por la quimioterapia náuseas y los vómitos Más de 3700 pacientes han recibido KYTRIL tabletas en los ensayos clínicos con terapias contra el cáncer emetogénicas que consisten principalmente en ciclofosfamida cisplatino o regímenes. En los pacientes que recibieron KYTRIL Tablets 1 mg dos veces durante 1, 7 o 14 días, o 2 mg una vez al día durante 1 día, experiencias adversas reportadas en más de 5 de los pacientes con placebo de comparación y de las incidencias se enumeran en la Tabla 4. La Tabla 4 eventos adversos principales en los ensayos clínicos ciento de pacientes con eventos Otros eventos adversos observados en los ensayos clínicos fueron: Gastrointestinal: En un solo día de dosificación de los estudios en los que se recogieron los eventos adversos durante 7 días, náuseas (20) y vómitos (12) eran registrados como eventos adversos después del período de evaluación de la eficacia de 24 horas. Hepática: En los ensayos comparativos, elevación de AST y ALT (ALT: 9). Cardiovascular: Hipertensión (1) hipotensión, angina de pecho, fibrilación auricular, y el síncope se han observado en raras ocasiones. Sistema Nervioso Central: Mareos (5), insomnio (5), la ansiedad (2), somnolencia (1). Un caso compatible con, pero no de diagnóstico de, síntomas extrapiramidales se ha informado en un paciente tratado con Kytril Tablets. Hipersensibilidad: casos raros de reacciones de hipersensibilidad, a veces graves (por ejemplo, anafilaxis, disnea, hipotensión, urticaria) han sido reportados. Otros: Fiebre (5). Eventos asociados a menudo con la quimioterapia también se han reportado: leucopenia (9), disminución del apetito (6), anemia (4), alopecia (3), trombocitopenia (2). Más de 5000 pacientes han recibido KYTRIL inyectable en los ensayos clínicos. Tabla 5 da las frecuencias comparativas de los cinco eventos adversos comúnmente reportados (3) en los pacientes que recibieron KYTRIL inyección, 40 mcg / kg, en los ensayos de quimioterapia de un solo día. Estos pacientes recibieron quimioterapia, principalmente cisplatino y líquidos por vía intravenosa durante el período de 24 horas después de la administración por inyección KYTRIL. Tabla 5 Eventos adversos principales en los ensayos clínicos de un solo día quimioterapia Porcentaje de pacientes con eventos En ausencia de un grupo placebo, existe incertidumbre en cuanto a cómo muchos de estos eventos se deben atribuir a KYTRIL, excepto para el dolor de cabeza, que era claramente más frecuentes que en los grupos de comparación. Náuseas y vómitos en los ensayos clínicos controlados inducidos por la radiación, los eventos adversos reportados por los pacientes que reciben KYTRIL Las tabletas y radioterapia al mismo tiempo fueron similares a los reportados por los pacientes que recibieron Kytril comprimidos antes de la quimioterapia. Los eventos adversos más frecuentes fueron diarrea, astenia, y el estreñimiento. Dolor de cabeza, sin embargo, fue menos frecuente en esta población de pacientes. SOBREDOSIS No existe un tratamiento específico para la sobredosis de clorhidrato de granisetrón. En caso de sobredosis, el tratamiento sintomático debe ser administrada. La sobredosis de hasta 38,5 mg de hidrocloruro de granisetrón inyección ha informado sin síntomas o sólo la aparición de un ligero dolor de cabeza. Dosis y administración La quimioterapia emetogénica La dosis recomendada para adultos de KYTRIL oral (clorhidrato de granisetron) es de 2 mg una vez al día o 1 mg dos veces al día. En el régimen de 2 mg una vez al día, dos 1 mg comprimidos o 10 ml de solución oral KYTRIL (2 cucharaditas, equivalentes a 2 mg de granisetrón) se dan hasta 1 hora antes de la quimioterapia. En el régimen de 1 mg dos veces al día, la primera tableta de 1 mg o una cucharadita (5 ml) de KYTRIL solución oral se da hasta 1 hora antes de la quimioterapia, y la segunda tableta o segunda cucharadita (5 ml) de KYTRIL solución oral, 12 horas después de la primera. Cualquiera de los regímenes se administra sólo en el día se le da (s) la quimioterapia. Continúa tratamiento, aunque no en la quimioterapia, no ha sido encontrado para ser útil. Uso en ancianos, pacientes pediátricos, la insuficiencia renal Los pacientes con insuficiencia hepática o pacientes Radiación (Ya sea de cuerpo entero o fraccionado de irradiación abdominal Radiación) La dosis recomendada en adultos de KYTRIL oral es de 2 mg una vez al día. Dos 1 mg comprimidos o 10 ml de solución oral KYTRIL (2 cucharaditas, equivalentes a 2 mg de granisetrón) se toman dentro de 1 hora de la radiación. Uso pediátrico No hay experiencia con KYTRIL oral en la prevención de las náuseas inducidas por la radiación y los vómitos en pacientes pediátricos. El uso en el ajuste de la dosis de edad avanzada No se recomienda. SUMINISTRO comprimidos de color blanco, triangulares, biconvexos, comprimidos recubiertos con película son comprimidos debossed K1 en una cara. Unidad 1 mg de uso 2s: NDC 0004-0241-33 1 mg 20s Unidad solo paquete: NDC 0004-0241-26 (destinado exclusivamente para uso institucional) Almacenamiento Almacenar entre 15F). Mantenga el recipiente cerrado herméticamente. Proteger de la luz. Oral Solución transparente de color naranja, con sabor a naranja, 2 mg / 10 ml, en 30 ml frascos de vidrio ámbar con cierres a prueba de niños: NDC 0004-0237-09 Almacenamiento Almacenar en 25F) ver Temperatura ambiente controlada USP. Mantenga el envase cerrado herméticamente y almacenada en una posición vertical. Proteger de la luz. Derechos de autor 1999-2005 por Roche Laboratories Inc. Todos los derechos reservados.